L'apport de la génétique et de l’épigénétique dans les troubles de la personnalité

L'exploration des troubles de la personnalité révèle un champ de recherche passionnant où la diversité des approches est encouragée. L'objectif principal de cette analyse n'est pas de fournir des données statistiques définitives, mais plutôt de modifier l'angle de perception des mécanismes sous-jacents. La personnalité est un construit développemental complexe qui ne peut être dissocié de l'histoire de vie du sujet. Se pose alors la question fondamentale de l'interface entre ce qui est hérité et ce qui est acquis par l'expérience, ouvrant la porte à l'univers de l'épigénétique.

Contrairement à la vision simplifiée des chromosomes visibles lors de la division cellulaire, la réalité génétique est un long fil d'acide désoxyribonucléique composé de 3 milliards de nucléotides formant un alphabet de quatre lettres (A, C, G, T). Ces séquences se divisent en unités, les gènes, dont les quelque 22000 unités disponibles servent uniquement à fabriquer des acides aminés qui forment des enzymes ou des protéines. Il est remarquable qu'à partir de cette base relativement simple, un être aussi complexe, capable de développer un trouble de la personnalité, puisse émerger.

Comment expliquer qu'une petite variation d'une des lettres change une protéine pour arriver à quelque chose d'aussi compliqué qu'une personnalité organisée ou un trouble de la personnalité.

L'environnement agit nécessairement sur la base génétique. La manière dont cette interaction se produit est précisément le domaine de l'épigénétique, qui module cet environnement extraordinairement précis et mécanistique que représente l'ADN. Comprendre cette interface est essentiel pour donner du sens aux manifestations cliniques observées quotidiennement chez les patients, au-delà des complications relationnelles induites par le trouble.

L'épigénétique implique des modifications chimiques de l'ADN qui ne changent pas la séquence nucléotidique elle-même, mais régulent l'accès à l'information génétique. Lorsqu'une cytosine est adjacente à une guanine, on forme des îlots CpG. Ces sites ont la capacité d'attraper un radical méthyle (un groupe volumineux composé d'un carbone et de trois hydrogènes). Cette fixation, appelée méthylation, rend l'ADN localement moins disponible car le groupement volumineux gêne le passage des enzymes.

Le groupement méthyl gêne les ARN polymérases, ces enzymes chargées de séparer les deux brins d'ADN pour permettre la déhybridation. Ce processus est la première étape nécessaire à la transcription de l'ADN en ARN, puis en protéine. La beauté de ce mécanisme réside dans le fait que cette méthylation est le reflet direct de l'environnement rencontré par l'individu, modifiant l'exposition à la méthylation dans des régions spécifiques du génome.

L'étude de l'épigénétique est extraordinairement compliquée car l'environnement dont il est question est vécu au niveau moléculaire dans chaque cellule. Chaque cellule n'a pas le même niveau d'exposition aux facteurs environnementaux, ce qui introduit la notion de génétique tissulaire, distincte de la génétique générale. Alors que les variants génétiques nécessitent seulement une goutte de sang pour l'analyse, l'épigénétique nécessite souvent de travailler sur le tissu cible, ce qui est particulièrement difficile pour le cerveau des patients.

Outre la méthylation locale de l'ADN, des régulations plus régionales existent via les histones, ces grosses boules autour desquelles s'enroule le filament d'ADN. Les longues queues des histones peuvent également être méthylées, gênant la décondensation et la transcription de l'ADN. Si plusieurs gènes sont enroulés autour de la même histone, toutes ces séquences voient leur accès modifié simultanément, créant une régulation régionale plutôt que strictement locale.

Le concept de pléiotropisme, qui signifie avoir plusieurs formes différentes, est essentiel pour réconcilier les observations génétiques avec la complexité clinique. Un exemple classique est celui d'un simple déficit en phosphofructokinase, une enzyme impliquée dans l'organisation des membranes des globules rouges. Ce déficit rend ces globules rouges extraordinairement friables et peu souples, ce qui provoque leur cassure dans la microvascularisation du corps. Cela entraîne une anémie, de la fatigue, une pâleur, et potentiellement une jaunisse due à l'accumulation d'hémoglobine traitée par la rate, qui devient hypertrophiée.

Il est difficile de relier intuitivement ces trois symptômes à une seule anomalie enzymatique. En psychiatrie, la personnalité psychopathique, par exemple, peut sembler éloignée des personnalités borderline, mais le pléiotropisme suggère que le retentissement tissulaire d'une cause génétique peut être très différent, rendant les liens non évidents sans une compréhension approfondie des mécanismes.

La recherche génétique moléculaire a évolué depuis les années 1970, passant de l'étude de gènes candidats spécifiques, comme celui du transporteur de sérotonine, à des approches plus vastes. Les études initiales associant des variants génétiques à la personnalité antisociale ont souvent abouti à des résultats post hoc, souvent conditionnés par des critères d'exclusion spécifiques (âge, comorbidités, addictions) pour pouvoir être publiés. Cela rend ces conclusions initiales intrinsèquement fragiles.

Tout cela est très fragile. En gros, tout cela est très fragile.

Des conceptualisateurs comme Kenneth Kendler proposent de réorganiser la compréhension des maladies mentales en se basant sur l'organisation des facteurs génétiques communs, sans tenir compte des symptômes ou de l'environnement. Cette approche mathématique permet de définir des clusters de personnalité basés uniquement sur l'héritabilité commune, offrant une base plus précise pour la reconceptualisation des liens entre personnalité normale, pathologique et trouble de la personnalité.

L'approche pangénomique (GWAS) vise à tester des millions de variants génétiques (SNPs) sur l'ensemble du génome, contrairement aux anciennes méthodes qui se concentraient sur quelques gènes candidats. Le seuil de signification statistique pour un GWAS est extrêmement rigoureux, souvent fixé à une chance sur 100 millions (< 10^-8) pour éviter les faux positifs. Cependant, même lorsqu'un variant atteint ce seuil, il explique souvent une variance clinique négligeable, parfois seulement < 0.1 % de la pathologie.

Il existe une confusion fréquente entre la puissance du test statistique et l'intérêt clinique d'un marqueur. Un variant peut être significatif avec une très faible probabilité d'erreur, mais si l'effet expliqué est minime (0.1 %), son utilité clinique est nulle. Les premières GWAS, notamment en schizophrénie, ont été décevantes car elles n'atteignaient pas la puissance nécessaire pour détecter les effets cumulatifs des variants.

Le score polygénique (Polygenic Risk Score, PRS) représente une révolution en psychiatrie. Il agrège l'informativité de l'ensemble des variants testés sur le génome. La formule est simple : elle prend la taille de l'effet de chaque point statistique (variant) et la divise par le nombre de points, permettant une sommation additive de ces contributions, tout en étant pondérée par les effectifs pour éviter de dépasser 1.

Pour la première fois dans le domaine de la maladie mentale, le score polygénique fournit un biomarqueur biologique capable d'expliquer environ 20 % de la maladie. Bien que ce chiffre soit encore loin des 90 % souhaitables pour des outils de diagnostic précis, il constitue une avancée majeure, offrant un prisme d'analyse inédit pour ces troubles complexes et multifactoriels.

L'étude des troubles de la personnalité, notamment le trouble borderline (TPB), met en lumière la forte héritabilité de ces conditions. Chez les vrais jumeaux, la concordance est d'environ 66 %, suggérant une composante génétique substantielle, estimée globalement à environ 60 % d'héritabilité pour l'irritabilité, par exemple. Cependant, cette donnée génétique brute doit être conciliée avec l'environnement, dont le rôle est également prépondérant dans le développement clinique.

Une étude française illustre puissamment l'interaction gène-environnement (GxE). Un individu sans antécédent familial de TPB a un risque de base de 3 %. Si un parent présente un TPB, ce risque double à 7 %. Si l'individu a également subi des maltraitances durant l'enfance, le risque grimpe à 8 %. Le facteur de risque devient exponentiel lorsque les deux conditions sont réunies : le risque atteint 42 %, soit un ratio de risque relatif de 13.

La personnalité borderline n'est sûrement pas un facteur purement environnemental développemental, ce n'est sûrement pas un facteur génétique, c'est l'interaction entre les deux.

Dans le cadre de l'axe HPA (régulation du stress), des gènes candidats impliqués ont été examinés. Le gène FKBP5 est particulièrement intéressant car il a été l'un des premiers à prédire les réponses thérapeutiques aux antidépresseurs en pharmacogénétique il y a une décennie. L'analyse chez des sujets TPB a révélé que certaines formes de ce gène augmentent le risque de développer le trouble par rapport aux sujets contrôle, confirmant l'implication de facteurs génétiques spécifiques dans la réponse au stress.

La machinerie génétique nécessite une quantité extraordinaire de régulateurs au-delà de la simple relation gène-protéine. Les micro-ARN (miARN) sont de petites séquences d'ARN qui, n'étant pas assez longues pour fabriquer des protéines, restent dans la cellule. Leur fonction principale est de bloquer l'ARN messager complémentaire qu'ils rencontrent, empêchant ainsi la traduction protéique. Un seul miARN peut ainsi exercer une activité sur 30 à 50 protéines différentes, ce qui permet de réconcilier le pléiotropisme avec une mutation unique.

Des études sur les cerveaux de sujets décédés par suicide, menées par Gustavo Turecki, ont montré que le gène GR1, essentiel dans la régulation de l'axe HPA, présentait un niveau de méthylation significativement plus élevé chez les sujets suicidaires. De plus, dans le contexte de la maltraitance infantile et du TPB, des analyses ont identifié un miARN spécifique, miR-124, fortement méthylé. Ce miARN est abondant dans les neurones et régule des facteurs clés de la plasticité neuronale.

Il est crucial de distinguer la transmission génétique de la transmission épigénétique. Les marques épigénétiques ne sont pas transmises génétiquement car elles sont réinitialisées dans les gamètes pour garantir la totipotence de l'œuf. Si des patterns de régulation épigénétique sont observés chez le père et le fils, cela provient de la reproduction des modalités relationnelles et environnementales transmises. Le variant génétique de vulnérabilité, comme celui de la COMT, n'est pas la cause directe, mais il modifie la propension de l'individu à être affecté par l'environnement.

L'influence relative des facteurs génétiques et environnementaux évolue au cours du développement. Des études sur l'indice de masse corporelle (IMC) montrent que si, avant 3 ans, l'individu est largement soumis aux choix parentaux, l'héritabilité expliquant le phénotype augmente avec le temps. Cela s'explique par le fait que l'individu accède progressivement à un environnement qu'il module lui-même selon ses propres choix, ce qui révèle son capital génétique latent.

Les études américaines sur l'IMC révèlent des associations entre des variants génétiques (SNPs) et le risque d'obésité, situés à proximité de sites épigénétiques spécifiques. Ces SNPs favorisent un pattern de méthylation qui, en retour, amplifie l'impact de l'environnement sur l'expression du gène. Le pattern génétique prédispose donc à la manière dont les effets environnementaux façonneront l'individu, illustrant une intrication profonde plutôt qu'une simple addition de facteurs.

La recherche ne doit pas se focaliser uniquement sur les facteurs de vulnérabilité. Il existe également des facteurs de protection et de résilience qui possèdent leur propre patrimoine génétique. Certains gènes sont associés à une meilleure régulation émotionnelle, une plus grande auto-efficacité ou une meilleure capacité à mobiliser le support social. Ces éléments génétiques favorisent une résilience plus importante face aux stress environnementaux.

L'impact de l'environnement peut inverser la vapeur. Dans une étude sur l'obésité, après trois mois d'exercice physique, 38 des 467 protéines analysées ont vu leur concentration modifiée par régulation épigénétique, revenant à des niveaux proches de ceux des sujets non obèses. Cela démontre que, bien que la génétique fixe un fond de vulnérabilité, l'environnement peut être façonné pour modifier activement l'expression de ce fond. Cependant, si des régulateurs épigénétiques clés, comme les HDAC, sont bloqués, les bénéfices de l'exercice physique dans l'obésité sont empêchés.

Dans le contexte de la dépression, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est impliqué. Il est établi que les oméga-3 constituent un facteur protecteur contre la dépression dans la population générale. Cet effet protecteur passe spécifiquement par des niveaux de méthylation modifiés, impliquant un mécanisme qui sollicite l'ADN méthyltransférase, illustrant comment des facteurs environnementaux simples peuvent induire des changements biologiques régulateurs.

Le score polygénique offre une première possibilité biologique d'analyser la frontière entre les différents troubles de la personnalité. Les études pangénomiques (GWAS) complexifient notre compréhension des facteurs génétiques et de leurs interactions, qui ne doivent jamais être vues de manière strictement additive. Bien que ces outils soient encore peu utiles cliniquement aujourd'hui, ils ouvrent un angle d'analyse fabuleux pour ces pathologies multifactorielles et développementales.

Ce qui est important, c'est ce que l'on en fera. Et pour cela, la première chose à faire, c'est la connaissance, la compréhension, une manière de mettre en doute nos certitudes.

L'analyse des 4 millions de variants est désormais accessible pour un coût relativement faible, rendant probable une analyse génétique à la naissance. La question n'est plus de savoir si cela sera fait, mais plutôt comment la connaissance acquise sera utilisée. Il demeure énormément d'inconnues, et la modestie reste de mise face à la complexité du vivant.